O fenômeno global volta à tela grande. Jake Sully (Sam Worthington) ficou paraplégico após um combate na Terra e é selecionado para participar do programa Avatar, substituindo seu irmão gêmeo falecido. Ele viaja para Pandora, uma lua extraterrestre com diversas e estranhas formas de vida. O local é também o lar dos Na’Vi, seres humanoides de três metros de altura, pele azulada e que vivem em paz com a natureza. Apesar de primitivos, possuem maior capacidade física. Os humanos desejam explorar Pandora, de forma a encontrar metais valiosos, o que faz com que os Na’Vi aperfeiçoem suas habilidades guerreiras. Como são incapazes de respirar o ar de Pandora, os humanos criam seres híbridos chamados de Avatar, controlados através de uma tecnologia que permite que seus pensamentos sejam aplicados no corpo do Avatar. Desta forma Jake pode novamente voltar à ativa, com seu Avatar percorrendo as florestas de Pandora e liderando soldados. Até conhecer acidentalmente Neytiri (Zoe Saldana), uma feroz Na’Vi que serve de tutora para sua ambientação na civilização alienígena.

AVATAR contém várias cenas com luzes piscantes constantes que podem afetar pessoas suscetíveis à epilepsia por fotossensibilidade ou que sofram de outras fotossensibilidades.