Estrelando Ingrid Guimarães e Mônica Martelli, Minha Melhor Amiga acompanha Júlia e Clara, duas jovens senhoras na casa dos 50 anos que decidem sair da rotina juntas e conhecer a Europa. A decisão foi tomada após elas se despedirem das filhas, Manu (Giulia Benite) e Isadora (Gabi Amaral), que embarcavam para Portugal em um intercâmbio. Com o vazio e tristeza em seus corações, a saudade das filhas a faz idealizar uma férias perfeita com suas filhas, mas a realidade se torna bem diferente do esperado.